Page 9 - Henry Laboratorio de Diagnóstico Clínico Tomo 2

cap 64 Henry 25/10/2004 16:36 Página 1344

CAPÍTULO 64

Oncoproteínas y detección tumoral precoz

• Matthew R. Pincus, M.D., Ph.D.
• Paul W. Brandt-Rauf, M.D., Ph.D., D.P.H.
• William Koslosky, M.D.
• William Appruzzse, Ph.D.

BIOLOGÍA CELULAR Y MITOGÉNESIS 1241 EVALUACIÓN Y CONCLUSIONES 1248
Marcadores tumorales Eficacia diagnóstica de las oncoproteínas del suero
Orígenes de los tumores malignos
ONCOPROTEÍNAS EN LA DETECCIÓN TUMORAL 1242
Tamaño tumoral y niveles de oncoproteína
Factores de crecimiento
Receptores de factores de crecimiento
Proteínas G
Oncoproteínas nucleares
Detección de tumores mediante la medición de la proteína p53
Anticuerpos anti-p53 circulantes en la detección tumoral

un proceso de pasos múltiples que comienza en la membrana celular como
BIOLOGÍA CELULAR Y MITOGÉNESIS
resultado de la activación de un receptor de factor de crecimiento, que activa
entonces a otras proteínas citosólicas y de membrana y a moléculas segun-
das mensajeras que transducen la “señal” mitogénica hacia el núcleo.
Marcadores tumorales Vías de transducción de señales. Se han podido aclarar algunos
pasos en la “vía de transducción de señales” implicados en la transducción de
El control del proceso de la división celular en las células eucarióticas, en la señal iniciada por el factor de crecimiento y que va hasta el núcleo, pero
especial en las formas superiores de vida, es vital para los procesos de proli- muchos otros pasos no están completamente aclarados. Una vía bien esta-
feración y diferenciación celulares. El delicado equilibrio entre estos dos pro- blecida se resume en la Figura 64-1 para la vía señalizadora mitogénica indu-
cesos está regulado por numerosas proteínas que interactúan en la célula cida por el oncogén ras. Esta figura muestra que cuando un receptor de fac-
para asegurarse de que éste se mantiene. Casi todas estas proteínas, mu- tor de crecimiento se activa por su factor de crecimiento, activa a su vez
chas de las cuales son críticas en la regulación del ciclo celular, están codifi- varias proteínas intermediarias (grb-2 y SOS) que activan la importante pro-
cadas por oncogenes. Las mutaciones en los oncogenes pueden resultar en teína G (esto es, la proteína ligadora de GTP) llamada ras-p21. Esta proteína
la producción de proteínas que, o bien se activan de forma permanente para de 21 kDa unida a la membrana, que contiene 189 aminoácidos, se activa
estimular el crecimiento celular y su proliferación (como la proteína p21 codi- cuando la proteína SOS la induce para ligar GTP en lugar de GDP. En su esta-
ficada por el gen ras), o quedan inactivas para inhibir la proliferación celular do activado (unida a GTP) ras-p21 activa directamente a ras (Moodie, 1993;
(como la proteína p53). Ambos sucesos dan lugar a células tumorales malig- Stokoe, 1994), que a su vez inducen una cascada secuencial de proteincina-
nas. El conocimiento no sólo de la existencia de estos oncogenes y de las sas: esto es, MAP cinasa (MEQ) y la cinasa activada por mitógenos (MAP)
oncoproteínas codificadas por ellos, sino también de los mecanismos median- codificada por el gen ERK, como se muestra en la Figura 64-1. La MAP cina-
te los cuales ejercen sus efectos, ha dado lugar a unas nuevas series de aná- sa activa directamente los factores de transcripción nuclear, siendo fos uno de
lisis altamente sensitivos, tanto de los oncogenes mutados como de sus pro- ellos. Esta importante proteína forma un complejo heterodimérico con otro
teínas mutantes codificadas. Los métodos que utilizan la amplificación, como factor de transcripción nuclear, jun, que se activa directamente por la cinasa,
la reacción en cadena de polimerasa (PCR) para los oncogenes mutados, se jun cinasa (jnk). El complejo fos-jun, llamado también AP1, se une a las regio-
exponen en otro punto de este texto. En este capítulo veremos cómo la detec- nes específicas del ADN genómico, induciendo la transcripción de proteínas
ción de estas proteínas oncogénicas, u oncoproteínas, que se encuentran en mitogénicas tales como las ciclinas. De forma interesante, la transcripción de
el suero de los pacientes con tumores malignos, permite diagnosticar un estas proteínas se bloquea por la proteína antioncogén p53 (Fig. 64-1), que a
tumor maligno, a menudo en una fase precoz del desarrollo tumoral. Debido su vez induce la transcripción de proteínas antimitóticas tales como bax y waf,
a que el hallazgo de niveles elevados de cualquiera de estas oncoproteínas o que inducen la apoptosis.
formas mutadas de estas proteínas en el suero de un ser humano indica la En la Figura 64-1 se presentan también otras diferentes proteínas nuclea-
presencia probable de un tumor maligno, nos referiremos en esta capítulo a res importantes codificadas por oncogenes tales como myc, una proteína de
estas proteínas como marcadores tumorales. 64 kDa que se sobreexpresa en el linfoma de Burkitt. Este oncogén proteíni-
La oncogénesis, el proceso por el que las células normales se convierten co no está directamente en la vía ras de transducción de señal. De forma inte-
en malignas, comprende múltiples pasos, que se pueden clasificar grosso resante, hay líneas celulares que, cuando se transfectan bien con el oncogén
modo como iniciación tumoral y promoción tumoral. La propia mitogénesis es ras o con el oncogén myc, no sufren transformación celular, pero cuando se